[AIDDES 傳承與創新：醫學隨想] 懷孕期間使用 hydroxychloroquine，孩子長大後會不會有視網膜毒性？

[AIDDES 傳承與創新：醫學隨想] 懷孕期間使用 hydroxychloroquine，孩子長大後會不會有視網膜毒性？

各位同學，我們今天來看這篇 paper。

這篇題目很直接，但是背後其實牽涉到一個很重要的臨床問題：

SLE 或 anti-SSA/Ro 陽性媽媽在懷孕期間使用 hydroxychloroquine，孩子長大後會不會出現視網膜毒性？

或是更具體地說：孕期使用 HCQ，是否會在子代 5 歲時造成可見的 retinal thinning、photoreceptor damage、ellipsoid zone disruption，或 ETDRS retinal thickness 異常？

Izmirly PM, Masson M, Carlucci PM, Costedoat-Chalumeau N, Zahr N, Kim MY, Buyon JP, Marmor MF. Children exposed to hydroxychloroquine in utero show no signs of retinal toxicity at age 5. Lupus Sci Med. 2026 May 27;13(1):e002078. doi: 10.1136/lupus-2026-002078. PMID: 42203251; PMCID: PMC13218190.

這個問題為什麼重要？

因為 hydroxychloroquine，也就是 HCQ，在 SLE 裡面是很核心的藥物。它可以降低 lupus flare，也和器官保護、減少 neonatal lupus 風險有關。更重要的是，ACR 和 EULAR 都建議 SLE 病人在懷孕期間維持 HCQ 治療。

但是臨床上，病人和醫師還是會擔心一件事：HCQ 在成人長期使用時，可能造成視網膜毒性。那如果胎兒在媽媽肚子裡就暴露 HCQ，會不會對正在發育的視網膜造成影響？

這就是這篇 paper 真正想回答的問題。

以前不是沒有人研究過 HCQ 懷孕暴露的安全性。過去有一些嬰兒或兒童追蹤資料，大多沒有發現明顯眼部異常。但是問題在於，嬰兒的視網膜還沒有完全達到成人型態，而且很多檢查比較粗略，主要是一般眼科檢查或電生理檢查。可是 HCQ retinopathy 在成人早期常常不是靠症狀發現，而是要靠 OCT 看到視網膜細微結構變化，例如 photoreceptor layer、ellipsoid zone、retinal pigment epithelium 的變化。

所以這篇有趣的地方在於，它不是看剛出生的嬰兒，而是看 5 歲的孩子。

為什麼是 5 歲？

因為到這個年紀，孩子的視網膜型態已經比較接近成人，這時候用 OCT 看視網膜結構，才比較能判斷有沒有早期 HCQ retinopathy 的樣子。

這篇的 GAP 在哪裡？

過去研究最大的不足是三個。

第一，很多研究沒有用現代 OCT 去看視網膜細節。第二，很多研究沒有明確證明胎兒真的有暴露到 HCQ，只是根據媽媽有沒有吃藥推測。第三，很多研究是在嬰兒期檢查，而嬰兒視網膜尚未成熟，很難排除非常細微的結構變化。

這篇補上的地方，就是利用 PATCH study。PATCH 原本是研究 anti-SSA/Ro 陽性、曾經有 cardiac neonatal lupus pregnancy 的媽媽，使用 HCQ 400 mg/day 是否能預防 recurrent congenital heart block。這個 cohort 有一個很大的優點，就是研究過程中有測量媽媽孕期不同階段的 HCQ blood levels，也有測 cord blood HCQ levels，所以可以比較明確證明胎兒確實有暴露。

這篇研究怎麼做？

作者找了 10 位在子宮內暴露 HCQ 的 PATCH 兒童，在 5 歲時接受 OCT 檢查。對照組是 16 位沒有在子宮內暴露 HCQ 的健康兒童，並盡量依照 gestational age at birth、sex、race/ethnicity 配對。影像由一位不知道孩子是否暴露 HCQ 的 retinal specialist 判讀，並用 ETDRS 9 個區域分析 retinal thickness。

這裡有一個重點要教同學：這篇不是單純問「孩子視力好不好」，而是問：孩子的視網膜結構有沒有出現 HCQ retinopathy 早期可能看到的解剖學變化？

結果怎麼樣？

結果整體是 reassuring。reassuring 的意思是：讓人比較安心、讓人放心、具有安撫疑慮的意思。目前看到的結果沒有出現令人擔心的訊號，所以可以讓臨床醫師和病人比較放心。

第一，cord blood HCQ level 顯示胎兒確實有暴露。平均 cord blood HCQ level 是 649 ng/mL，range 是 114 到 1349 ng/mL。也就是說，這不是一個「媽媽說有吃藥，所以我們假設孩子有暴露」的研究，而是有血中濃度資料支持。

第二，OCT cross-sectional images 沒有看到明顯異常。作者特別提到，沒有看到 ganglion cell layer、photoreceptor layer、ellipsoid zone 或 retinal pigment epithelium 的 diffuse 或 focal thinning，也沒有看到 parafoveal 或 pericentral pattern 的 HCQ damage。

第三，retinal thickness 的數值雖然 HCQ-exposed 組比較低一點，但沒有達到統計顯著。Control 組 overall retinal thickness 是 297.70 ± 10.53 μm。HCQ-exposed 組是 288.92 ± 13.77 μm。p value 是 0.18。

也就是說，HCQ-exposed 組平均大約低 8.78 μm，但在這個小樣本裡，統計上沒有顯著差異，而且兩組數值都落在目前兒童 normative data 的範圍內。

這篇最有利的結論是什麼？

比較精準的說法是：在這個小型 PATCH 子代追蹤研究中，孕期暴露 HCQ 的孩子到了 5 歲時，OCT 沒有發現可偵測的視網膜結構毒性。這個結果支持目前懷孕期間必要時持續使用 HCQ 的臨床安全性，特別是對 SLE 或 anti-SSA/Ro 陽性孕婦提供進一步 reassurance。

但是，我會提醒大家，這篇不要過度解讀。它不是說：「HCQ 懷孕使用絕對不可能有任何子代眼部風險。」也不是說：「只要 5 歲 OCT 正常，就代表以後完全不用追蹤。」比較謹慎的說法應該是：目前在這個小樣本、5 歲追蹤、以 OCT 結構檢查為主的研究中，沒有看到 HCQ-associated retinal toxicity 的證據。

這篇最需要注意的 limitation 是什麼？

第一，樣本數太小。HCQ-exposed 只有 10 位兒童，真正進入 ETDRS quantitative analysis 的更少。這樣的樣本可以提供 reassurance，但無法排除非常罕見的毒性。

第二，OCT 影像品質不完全一致。文中提到有些 OCT 是 low-resolution，有些 ETDRS regions 被排除。這會讓 retinal thickness 的量化分析比較不穩定。

第三，這篇主要看的是結構，不是完整功能。OCT 正常很重要，但如果要更完整，未來可以加入 visual acuity、color vision、visual field、multifocal ERG、fundus autofluorescence，甚至長期追蹤到青春期。

第四，對照組是健康兒童，母親沒有 autoimmune or rheumatic disease。這樣可以看 HCQ exposure，但比較不能拆開「母體自體免疫狀態」和「藥物暴露」各自的影響。

第五，這篇沒有提供 mean difference 的 95% CI。HCQ 組 retinal thickness 平均少了約 8.78 μm，雖然 p=0.18，但 p value 不顯著不等於完全沒有差異。若作者要強調安全性，最好提供 adjusted mean difference 與 95% CI，並說明什麼程度的 retinal thickness difference 才有臨床意義。

這篇 paper 對臨床和病人的意義在哪裡？

我覺得它真正重要的地方，不是在於它「證明 HCQ 絕對安全」，而是在於它用比較現代、比較精細的方式，回應了一個長期存在的臨床焦慮。

很多 SLE 或 Sjögren’s syndrome 病人，一旦懷孕，就會擔心藥物會不會影響胎兒。醫師也常常在疾病控制和胎兒安全之間做取捨。可是對 SLE 來說，懷孕期間疾病 flare 本身也有風險；對 anti-SSA/Ro 陽性媽媽來說，cardiac neonatal lupus 更是非常重要的問題。

所以這篇研究提醒我們：懷孕用藥的安全性，不應該只用恐懼來判斷，而要用好的 cohort、好的 exposure confirmation、好的長期追蹤和好的檢查工具來回答。

對自體免疫疾病的臨床照護來說，這篇 paper 的意義是：它讓我們在和病人討論 HCQ pregnancy safety 時，多了一個比較具體的證據。至少就目前這個 5 歲 OCT 結構追蹤來看，沒有看到 HCQ 對子代視網膜造成毒性的訊號。

最後，這篇 paper 也讓我們看到一件事：自體免疫疾病的治療，不只是控制媽媽的疾病，也是在保護下一代。真正好的臨床研究，不只是看眼前療效，而是願意往後追蹤五年、十年，去回答病人心裡最深的問題：

「我現在用這個藥，對我的孩子以後會不會有影響？」

這篇研究沒有辦法把所有問題都回答完，但它往正確的方向走了一步。